Info hepatitis C

Diperkirakan lebih kurang 170.000.000 manusia terinfeksi virus Hepatitis C (VHC) di dunia. Sekitar 70% – 85% kasus infeksi akut VHC gagal sembuh sempurna dan infeksi berkelanjutan dengan segala akibatnya.

PERKEMBANGAN MUTAKIR
TATALAKSANA INFEKSI VIRUS HEPATITIS C
 
FOKUS : TERAPI DENGAN INTERFERON
 
Poernomo Boedi Setiawan
Divisi Gastrohepatologi Lab-SMF Penyakit Dalam
FK UNAIR – RSUD Dr. Soetomo
 
Pendahuluan
Diperkirakan lebih kurang 170.000.000 manusia terinfeksi virus Hepatitis C (VHC) di dunia. Sebagian besar perjalanan klinis infeksi VHC adalah asimtomatis, subklinis, dengan gejala yang minimal, terdeteksi kebetulan pada waktu pemeriksaan kesehatan rutin atau diketahui pada saat terjadi penyakit hati yang nyata ( sirosis hati atau karsinoma hepato seluler ).(1,14)
Sekitar 70% – 85% kasus infeksi akut VHC gagal sembuh sempurna dan infeksi berkelanjutan dengan segala akibatnya. Sekitar 25% – 35% kasus infeksi kronis VHC akan berkembang menjadi sirosis hati dan karsinoma seluler, dengan demikian maka usaha pengobatan lebih difokuskan pada saat terjadi hepatitis kronis, bertujuan mencegah penyakit berlanjut menjadi lebih berat. (1,14)
Dalam kurun waktu 10 tahun terakhir telah terjadi perkembangan luar biasa tentang pemahaman VHC antara lain meliputi : Genotipe, Viral load, Viral kinetic dan respon rate.
Membahas perkembangan tatalaksana penanggulangan infeksi VHC, maka tidak dapat dipungkiri Interferon (IFN) sampai saat ini masih merupakan obat pilihan utama untuk penanggulangan infeksi VHC.(17)
Perkembangan IFN untuk pengobatan hepatitis virus C kronis adalah sebagai berikut:(12,3)
–    Akhir dekade 1980, awal dekade 1990
Monoterapi IFN dengan dosis 3 MIU, 3 x/minggu diberikan selama 24 minggu menunjuksan angka keberhasilan sekitar 6%.
–     Pertengahan dekade 1990
Monoterapi IFN dengan dosis 3 MIU, 3 x/minggu selama 48 minggu memberikan angka keberhasilan sekitar 16%.
–     Akhir dekade 1990 sampai dengana sekarang
Terapi kombinasi IFN 3 MIU, 3 x/minggu dengan ribavirin (RIB). Kombinasi ini diberikan dengan berbagai protokol yang memperhatikan genotipe virus dan jumlah virus ternyata menghasilkan angka keberhasilan yang lebih tinggi yaitu sekitar 41% – 72%.
Berbagai konsensus internasional untuk tatalaksana penaggulangan infeksi VHC (NIH 1998, EASL 1999, ASPAC 2000) pada umumnya merekomendasikan kombinasi IFN dan RIB sebagai rejimen baku untuk pengobatan infeksi VHC.(3,5,16)
Penelitian selanjutnya adalah bagaimana kombinasi tersebut diatas dapat memberikan angka keberhasilan yang lebih baik. Pegylated IFN (PEG/IFN) adalah salah satu upaya untuk meningkatkan kemampuan IFN sebagai obat anti virus dengan memperhatikan kinetika VHC serta sifat VHC yang cepat mengalami mutasi. (8,9,13)
 
Latar belakang Virus, Genotipe, Viral load dan Quasi Spesies VHC
VHC adalah virus RNA, termasuk dalam kelompok flavivirus dalam famili Togaviridae. Virus ini single stranded, enveloped dengan ukuran 50 – 60 m terdiri atas 3011 asam amino dan 9033 nukleorida. Atas dasar susunan nukleotida pada RNA VHC sedikitnya terdapat 6 macam genotipe terpenting dari VHC. Tiap genotipe ini masih dapat dibagi lagi pada sub tipe sehingga sedikitnya terdapat 50 macam sub tipe.(20)
Genotipe ternyata sangat mempengaruhi hasil pengobatan anti virus.
Pada penderita dengan genotipe 1 yang mendapat pengobatan kombinasi IFN dan RIB selama 24 minggu menunjukkan angka keberhasilan 17%, namun angka keberhasilan dapat mencapai 29 % apabila pengobatan kombinasi IFN dan RIB diberikan selama 48 minggu.(14)
Pada penderita dengan Genotipe 2 atau 3 yang umumnya memberikan angka keberhasilan pengobatan yang lebih baik ternyata kombinasi IFN dan RIB selama 24 minggu menunjukkan angka keberhasilan 66% dan bila kombinasi IFN dan RIB diberikan selama 48 minggu angka keberhasilan mencapai 65%.(7,8,9)
Viral load mempunyai pengaruh terhadap hasil pengobatan. Pada umumnya semua peneliti dan konsensus sepakat jumlah virus lebih dari 2.000.000 kopis/ml menunjukankan angka keberhasilan yang lebih rendah dibanding jumlah virus kurang dari 2.000.000 kopis/ml. Mengenai jumlah virus ini yang lebih penting adalah standarisasi  oleh karena terdapat 2 metode pengukuran jumlah virus yaitu kopies/ml dan IU/ml. Disepakati 2.000.000 kopis/ml sama dengan 800.000 IU/ml. Untuk keperluan pengobatan perlu dikembangkan deteksi jumlah virus dibawah 50 IU/ml.
 
VHC sebagai virus RNA mempunyai kemampuan untuk mengalami mutasi yang cepat. Sedemikian cepat mutasi ini terjadi sehingga sistem kekebalan tubuh tidak mampu mengikutinya dan akibatnya pada suatu saat seorang penderita dengan infeksi VHC ternyata padanya ditemukan berbagai genom yang berbeda, fenomena ini disebut quasi spesies. Quasi spesies menyebabkan sensitifitas yang berbeda terhadap IFN, Quasi spesies banyak ditemukan pada penderita terinfeksi VHC genotipe 1 yang tidak respon dengan terapi IFN. Quasi spesies banyak ditemukan pada penderita yang menjalani penderita IFN 3 x per minggu dibanding dengan pengobatan IFN setiap hari dengan dosis yang sama. (21)
  
Kesepakatan konsensus penanggulangan VHC
 Garis besar konsensus NIH 1997, EASL 1999, ASPAC 2000 pada prinsipnya menyatakan hal-hal sebagai berikut: (3,5,16)
a. Diagnosis
Diagnosis langsung untuk menyatakan adanya VHC (antigen HCV) sampai saat ini sedang dikembangkan. Sebagai gantinya pemeriksaan serologi anti HCV dan HCV RNA telah secara luas digunakan utnuk membuat diagnosis adanya VHC. Pemeriksaan anti HCV enzimatis (ELISA) umumnya dipakai sebagai pemeriksaan awal untuk mendiagnosis adanya VHC. Pemeriksaan ini cukup baik namun dapat memberikan hasil yang negatip pada penderita yang terinfeksi dalam waktu kurang  dari 24 minggu atau penderita imunokompromis. Tidak diperlukan pemeriksaan konfirmasi dengan cara tes imunoblot. Pemeriksaan HCV RNA baik secara kualitatif atau kuantitatif sampai saat ini masih dipakai sebagai pemeriksaan baku emas untuk menunjukan adanya viremia dan derajat infektifitas.
Pemeriksaan HCV RNA Genotipe sangat berguna untuk memperkirakan keberhasilan terapi dan prognosis penderita. Pemeriksaan HCV RNA bukanlah pemeriksaan rutin atau pemeriksaan penapisan. Untuk menilai adanya infeksi yang aktif pemeriksaan serum alamin, amino transferase (ALT) dan aspartat amino transferase (AST) dapat digunakan namun harus diperhatikan bahwa fluktuasi ALT sangat tipikal pada infeksi VHC. Biopsi hati pada pengidap HCV penting dilakukan dalam rangka menilai derajat aktifitas dan fibrosis yang terjadi pada hati.
 
b. Penilaian hasil pengobatan
Konsensus sepakat bahwa target pengobatan adalah tidak dapat ditemukannya HCV dalam tubuh. Beberapa parameter adalah :
ETVR = End Treatment Viral Respons adalah pemeriksaan HCV RNA yang negatif    pada akhir pengobatan.
SVR = Sustained Viral Respons adalah hasil pemeriksaan HCV RNA yang tetap negatip setelah 6 bulan program pengobatan selesai.
ALT  sebagai indikator pengobatan : untuk evaluasi keberhasilan terapi angka kesalahan sekitar 15 %, sedangkan untuk evaluasi ketidak keberhasilan terapi kesalahan sekitar 10% – 50%.
Belum ada kesepakatan apakah terapi harus dihentikan atau diteruskan bila HCV RNA tetap positif setalah 3 bulan terapi.
 
c. Kombinasi terapi IFN dan RIB
IFN adalah suatu kompleks protein kecil dan gliko protein yang merupakan komponen yang integral dari sistem imunitas. IFN adalah sitokin yang berperan sebagai mediator intra seluler dan mempunyai peran pada berbagai proses metabolik, imunologi, dan patologi. IFN diproduksi oleh berbagai tipe sel yang berbeda antara lain limfosit, fibroblast, makrofag, lekosit PMN , dan sel-sel epitelial. Sel-sel ini melepaskan IFN oleh berbagai rangsangan antara lain asam nukleosida asing (seperti yang ditemukan pada sel terinfeksi virus), sel-sel asing (seperti sel kanker, sel mikroba) dan antigen asing (misalnya produk mikroba).
Mekanisme IFN belum dipahami secara sempurna dan diketahui bahwa IFN bekerja secara langsung dan tidak langsung untuk melawan infeksi dan pertumbuhan tumor. IFN menunjukan sifat anti virus, imuno modulator dan memperkuat aktifitas sel NK.(1,19) 
Ribavirin (RIB) = 1/Beta Ribo Foranosil 1,2,3/Tri Aksole 3 Karbosimit adalah suatu nukleosida analog. Sebagaimana diketahui nukleosida dibutuhkan sebagai salah satu bahan sintesis RNA. Nukleosida analog akan bersaing dengan nukleosida asli dalam proses sintesis RNA dan akibatnya pembentukan RNA akan terhambat serta replikasi virus akan dihambat pula. Pengobatan monoterapi hepatitis kronis C dengan RIB tunggal ternyata dapat menurunkan kadar ALT dan HCV RNA namun tidak dapat menghilangkan virusnya. Bila terapi RIB dihentikan kadar ALT dan HCV RNA akan kembali pada tingkat sebelum terapi. Dasar pemikiran kombinasi IFN dan RIB adalah masing-masing obat ini mempunyai potensi anti virus yang berbeda sehingga diharapkan akan ada menunjukan efek sinergestik.(6)
Penelitian pendahuluan acak tersamar tiga studi membandingkan terapi kombinasi IFN dan RIB dengan IFN monoterapi selama 24 – 48 minggu.
Pada studi tersebut kombinasi IFN dan RIB ternyata dapat meningkatkan penambahan respons yang permanen dari 16% menjadi 42%. Pada pasien yang mengalami respon permanen ternyata didapatkan perbaikan biokimiawi dan nistopatologi. (7,8,9)
Penelitian multi senter internasional dengan 832 penderita ternyata menunjukkan hasil respon permanen 43% dengan terapi kombinasi IFN/RIB selama 48 minggu, dibanding 35% dengan kombinasi IFN/RIB selama 24 minggu dan hanya, 19% respon pada pengobatan IFN monoterapi selama 48 minggu. (15)
 
a. Tujuan pengobatan
Konsensus dan para peneliti bahwa tujuan pengobatan infeksi VHC adalah sebagai berikut : (3,5,16)
–         eradikasi virus
–         perbaikan klinis dan biokimia
–         perbaikan histopatologi hati
–         mencegah terjadinya sirosis hati dan karsinoma
 
b. Pengobatan infeksi  virus hepatitis C 
1.      Hepatitis C Akut
Tujuan pengobatan adalah eradikasi virus dan mencegah kronisitas
Obat pilihan adalah IFN dengan dosis 3 MIU 3 x/minggu selama 12 minggu
Sampai saat ini belum ada penelitin tentang terapi kombinasi IFN/RIB untuk hepatitis C akut.
Menurur konsesus ASPAC 2000 hepatitis C akut seharusnya segera diterapi pada saat diagnosis dibuat. (3)
2.      Hepatitis C kronis
Tujuan pengobatan mencegah kronisitas lebih lanjut dan mencegah terjadinya karsinoma hepato seluler.
Keberhasilan terapi anti virus pada hepatitis C di pengaruhi oleh beberapa faktor antara lain : usia (hasil lebih baik pada usia < 40 tahun), seks (hasil lebih baik pada wanita), genotipe (hasil paling jelek pada genotipe 1 dan 4), jumlah virus (hasil lebih baik bila jumlah < 2.000.000 kopies/ml, fibrosis (hasil lebih jelek bila didapatkan fibrosis derajat 3 / 4).  
Dosis kombinasi IFN dan RIB yang disepakati untuk penderita Hepatitis C kronis yang belum pernah mendapatkan pengobatan antivirus adalah
  
–   IFN : 3 MIU 3 x minggu
–   RIB : 800 – 1200 mg/hari (tergantung berat badan)

–   Lama pengobatan
•  genotipe 2 dan 3 = 6 bulan
•  genotipe 1 jumlah virus < 2 x 1010 kopi/ML = 6 bulan
•  genotipe 1 dan 4 jumlah virus > 2 x 106  kopi/ML = 12 bulan
 
Terapi induksi dengan IFN dosis tinggi setiap hari pada 4-6 minggu pertama sebagai upaya membunuh virus sebanyak-banyaknya dan atas dasar adanya quasi-species dapat dilaksanakan, namun belum terbukti, meningkatkan SVR.
Penderita anti HCV positif, HCV RNA positif dengan, kadar ALT normal : (3,5,22)
Konsensus NIH 1997, EASL 1999, ASPAC 2000 secara umum menyatakan bahwa pada penderita ini tidak seharusnya diterapi antivirus dengan IFN dan atau dengan RIB, dengan alasan :
–         respons virologik yang rendah
–         Histopatologi umumnya baik dan termasuk kelompok fibrosis lambat
–         IFN dapat menaikkan ALT
 
a. Sirosis Hati
Pengobatan anti virus pada sirosis hati akibat HCV sangat selektif
Penderita Sirosis Hati kompensata (Child Pugh A) dapat diobati dengan rejimen sesuai Hepatitis C Kronis. (23)
Penderita Sirosis Hati dekompensata atau bila telah ada tanda kanker hati primer maka seharusnya tidak diberikan pengobatan IFN. (3,5,16)
 
b. Pegylated Interferon
Sebagai peptida IFN diberikan secara parenteral (subkutan untuk terapi Hepatitis virus, intravena untuk Melanoma).
Secara cepat IFN akan dibersihkan dari tubuh dengan waktu paruh maksimal 4 jam setelah pemberian secara subkutan, dengan demikian sebenarnya untuk mendapatkan hasil yang maksimal IFN mungkin harus diberikan 3 kali dalam per hari. Pada kenyataannya IFN umumnya diberikan 3/minggu untuk pengobatan hepatitis kronis C.  Dengan demikian hasil yang dicapai belum memuaskan.
Pegilasi protein adalah metode umum dan mapan untuk memperlambat waktu paruh yang akan menghasilkan peningkatan efek dari pada suatu protein.
PEG IFN berasal dari penambahan gugusan cabang poli etilin glikol melalui ikatan kovalen pada IFN. Ikatan ini sedemikian rupa oleh karena apabila terjadi ketidak seimbangan rasio antara polietilin glikol dengan IFN akan mengakibatkan  penurunan efektifitas.
Studi klinis menunjukkan bahwa PEG IFN mempunyai waktu paruh + 40 jam. Telah terbukti secara farmakodinamik PEG IFN mempunyai profil yang lebih kurang sama dengan IFN konvensional (efek terhadap panas tubuh, profil darah dll).
Studi pendahuluan fase 2 PEG IFN dengan RIB pada penderita hepatitis kronis C bila dibanding dengan terapi kombinasi IFN konvensional/RIB menunjukkan respon virologis yang lebih tinggi dengan efek samping lebih kurang sama. (8,9)
Penelitian Manns dkk yang membandingkan terapi kombinasi PEG IFN alfa 2 B/RIB dengan terapi kombinasi IFN alfa 2 B/RIB yang melibatkan 1530 penderita hepatitis kronis C ternyata menunjukkan secara siknifikan hasil pengobatan SVR dari kelompok PEG IFN dosis tinggi  (274/511 = 54%) yang lebih baik dibanding PEG IFN dosis rendah (244/514 = 47%) atau kelompok IFN konvensional (245/505 = 47%) Dosis PEG IFN tinggi yang dipakai adalah 1.5 mikrogram/kg berat badan per minggu. (13)
Di masa mendatang dengan algoritma yang lebih mapan PEG IFN mungkin akan dapat diterima sebagai salah satu cara untuk meningkatkan hasil pengobatan anti virus pada hepatitis kronis C.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s